Catad_tema Артериальная гипертензия - статьи

Место комбинированной антигипертензивной терапии в современном лечении артериальной гипертонии

Ж. Д. Кобалава
Российский университет дружбы народов

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ, 2001, 10 (3)

ХОРОШО ИЗВЕСТНО, что нормализация АД при артериальной гипертонии достигается очень редко. Лучшие показатели, достигнутые в США и Франции, составляют 27 и 33% соответственно. В большинстве других регионов показатель колеблется в пределах 5-10%. Еще в 1989 году данные исследования Glasgow Blood Pressure Clinic подтвердили доминирующую роль достигнутого в результате лечения уровня АД в прогнозе артериальной гипертонии (АГ) и отчетливо продемонстрировали высокие показатели сердечнососудистой смертности и заболеваемости при недостаточной степени его снижения. Позднее эти положения были подтверждены в исследовании НОТ . Комбинированная схема применения антигипертензивных средств как инструмент нормализации повышенного АД всегда присутствовала в фармакотерапевтическом арсенале АГ . Однако взгляды на место комбинированной терапии в лечении АГ повторно пересматривались. Первые фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов (резерпин + гидралазин + гидрохлоротиазид; альфа-метилдопа+гидрохлоротиазид; гидрохлоротиазид + калийсберегающие диуретики) появились в начале 60-х годов. В 70-е и 80-е годы ведущее место заняли комбинации диуретика, как правило, в высокой дозе, с бета-адреноблокаторами или препаратами центрального действия. Однако вскоре, в связи с появлением новых классов препаратов, популярность комбинированной терапии существенно снизилась. Ей на смену пришла тактика дифференцированного выбора препаратов с применением их в максимальных дозах в режиме Монотерапии. Монотерапия высокими дозами антигипертензивных средств нередко приводила к активации контррегуляторных механизмов, повышающих АД, и/или развитию нежелательных явлений. В связи с этим не удивительно, что в последующее десятилетие не оправдалались надежды на более высокую антигипертензивную активность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонистов кальция, и маятник отношения к комбинированной терапии вернулся в исходную позицию, т.е. была признана ее необходимость большинству пациентов с АГ. Новый виток в эволюции данного подхода связан с появлением фиксированных низкодозовых комбинаций аптигипертензивных препаратов в конце 90-х годов. Это были комбинации, не содержащие диуретик (антагонист кальция + ингибитор АПФ; дигидропиридиновый антагонист кальция + бета-адреноблокатор) или содержащие его в низких дозах. Уже в 1997 году в списке антигипертензивных препаратов в докладе Объединенного национального комитета США (VI) было представлено 29 фиксированных комбинаций . Целесообразность низкодозовой комбинированной рациональной антигипертензивной терапии, особенно у пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, была подтверждена в последних рекомендациях ВОЗ/Международного общества по артериальной гипертонии (1999) и ДАГ-1 (2000) .

Таким образом, в истории комбинированной антигипертензивной терапии можно выделить следующие этапы: I - использование комбинаций, содержащих производные раувольфии и/или компоненты в высоких дозах; II - использование комбинаций диуретиков в высоких или средних дозах с бета-адреноблокаторами, калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ и III - преимущественное использование фиксированных комбинаций без диуретиков (бета-адреноблокатор + диги-дропиридиновый антагонист кальция; антагонист кальция + ингибитор АПФ) или содержащих диуретики в низких дозах (гидрохлоротиазид 6,25-12,5 мг; индапа-мид 0,625 мг)

Рациональная комбинированная терапия должна отвечать ряду обязательных условий: безопасность и эффективность компонентов; вклад каждого из них в ожидаемый результат; разные, но взаимодополняющие механизмы действия; более высокая эффективность по сравнению с таковой Монотерапии каждым из компонентов; сбалансированность компонентов по биодос тупности и продолжительности действия; усиление органопротективных свойств; воздействие на универсальные (наиболее частые) механизмы повышения АД; уменьшение количества нежелательных явлении и улучшение переносимости. В табл. 1 приведены нежелательные последствия применения основных классов препаратов и возможности их устранения при добавлении второго препарата.

ТАБЛИЦА 1. Нежелательные явления антигипертензивных средств и возможности их устранения

Применение комбинации двух препаратов, имеющих сходные фармакодинамические свойства, может привести к различным последствиям с точки зрения количественных параметров взаимодействия: сенситизации (0+1=1,5); аддитивному действию (1+1=1,75); суммированию (1+1=2) и потенциированию эффекта (1+1=3). В связи с этим достаточно условно можно выделить рациональные и нерациональные комбинации антигипертензивных препаратов (табл. 2).

ТАБЛИЦА 2. Возможные комбинации антигипертензивных препаратов

ТАБЛИЦА 3. Неблагоприятные последствия комбинированного применения гипотензивных препаратов

Существуют разные способы использования комбинированной терапии. Два, три препарата и более можно назначать последовательно, постепенно титруя дозы компонентов. После достижения целевого АД подобранная комбинация может быть использована для длительной поддерживающей терапии. Очень ценными для рационального лечения являются фиксированные комбинированные препараты, для создания которых применяют усовершенствованные лекарственные формы. К достоинствам низкодозовых комбинированных антигипертензивных препаратов можно отнести следующие: простота и удобство приема для пациента; облегчение титрования доз; простота прописывания препарата; повышение приверженности пациентов; уменьшение частоты нежелательных явлений за счет снижения доз компонентов; снижение риска использования нерациональных комбинаций; уверенность в оптимальном и безопасном дозовом режиме; уменьшение цены. Недостатками являются фиксированные дозы компонентов, трудности в идентификации причины нежелательных явлений, отсутствие уверенности в необходимости всех применяемых компонентов. Дополнительными требованиями к комбинированным препаратам являются отсутствие непредсказуемых фармако кинетических взаимодействий и оптимальное соотношение остаточного и максимального эффектов. Рациональный подбор компонентов создает предпосылки для назначения один раз в сутки препаратов, которые при Монотерапии приходится применять два или даже три раза в сутки (некоторые бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ и антагонисты кальция).

Тиазидный диуретик + калийсберегающий диуретик: амилорид+гидрохлоротиазид, спиронолактон + гидрохло-ротиазид, триамтерен + гидрохлоротиазид (Триампур). Такая комбинация позволяет предупредить потерю калия и магния, однако в настоящее время практически не применяется, учитывая наличие ингибиторов АПФ, которые позволяют не только эффективно предупредить гипокалиемию и гипомагниемию, но и лучше переносятся.

Тиазидный диуретик + бета-адреноблокатор: Теноретик (атенолол 50 или 100 мг + хлорталидон 25 мг), Лопрессор (метопролол 50 или 100 мг + гидрохлоротиазид 25 или 50 мг) и Индерид (пропранолол 40 или 80 мг + гидрохлоротиазид 25мг). Комбинация двух наиболее хорошо изученных классов антигипертензивных средств. Бета-адреноблокатор модулирует следующие возможные последствия применения диуретика: тахикардию, гипокалиемию и активацию ренин-ангиотензиновой системы. Диуретик способен устранить задержку натрия, обусловленную бета-адреноблокатором. Имеются данные о том, что подобная комбинация обеспечивает контроль АД в 75% случаев. Тем не менее, необходимо уточнение последствий длительного применения этой комбинации из-за возможного неблагоприятного воздействия компонентов на липидный, углеводный, пуриновый обмен, а также сексуальную активность.

Диуретик + ингибитор АПФ или блокатор AT -рецепторов. Высоко эффективные комбинации, обеспечивающие воздействие на два основных патофизиологических механизма АГ: задержку натрия и воды и активацию ренин-ангиотензинговой системы. Эффективность таких комбинаций продемонстрирована при низко-, нормо- и высокорениновой АГ, в том числе у пациентов, не отвечающих на блокаторы ренин-ангиотензиновой системы (например, у афро-американцев). Частота контроля АГ повышается до 80%. Блокаторы ренин-ангиотензиновой системы устраняют гипокалиемию, гипомагниемию, дислипидемию, нарушения углеводного обмена, которые могут развиться при Монотерапии диуретиками. Применение блокатора AT 1 -рецепторов лозартана способствует снижению уровня мочевой кислоты. Подобные комбинации весьма перспективны у пациентов с гипертрофией левого желудочка и диабетической нефропатий. Наиболее известными комбинированными препаратами такого состава являются Капозид (каптоприл 25 или 50 мг + гидрохлоротиазид 15 или 25 мг), Ко-Ренитек (эналаприл 10 мг + гидрохлоротиазид 12,5 мг), Гизаар (лозартан 50 мг + гидрохлоротиазид 12,5мг). Дополнительный благоприятный потенциал имеет Нолипрел, представляющий собой комбинацию периндоприла 2 мг с метаболически нейтральным диуретиком индапамидом 0,625 мг.

Ингибитор АПФ + антагонист кальция. Ингибиторы АПФ нейтрализуют возможную активацию симпатоадреналовой системы под действием антагонистов кальция. По способности к активации этой системы антагонисты кальция располагаются в следующем порядке (по убыванию): дигидропиридины короткого действия, дигидропиридины длительного действия, не-дигидропиридиновые антагонисты кальция. Обладая венодилатирующими свойствами, ингибиторы АПФ уменьшают частоту периферических отеков, развивающихся в результате артериолярной дилатации под влиянием антагонистов кальция. С другой стороны на-трийуретическое действие антагонистов кальция создает отрицательный баланс натрия и усиливают гипотензив-ное действие ингибиторов АПФ. Имеется обнадеживающий опыт клинического применения подобных комбинаций. В частности в исследовании FACET лучшие показатели сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности были достигнуты именно в группе больных, получавших фозиноприл и амлодипин. В исследовании НОТ антагонист кальция фелодипин уже на второй ступени дополнялся ингибитором АПФ в малой дозе. Именно это крупнейшее исследование, в котором изучалось влияние комбинированной антигипертензивной терапии на риск неблагоприятных исходов, продемонстрировало возможность достижения целевого диасто-лического АД более чем у 90% пациентов. Последний год широко обсуждаются результаты исследования HOPE, которые представляют большой интерес и с точки зрения эффективности комбинированной терапии при АГ в группах высокого риска. АД было повышено у 47% больных, включенных в это исследование; большинство из них страдали также ИБС. Частота комбинированного применения рамиприла с антагонистами кальция составила 47%, с бета-адреноблокаторами - 40%, диуретиками - 25%. Комбинация антагониста кальция и ингибитора АПФ привлекательна с точки зрения усиления не только кардиопротективного, но и нефропро-тективного эффекта . В настоящее время существует несколько фиксированных комбинаций препаратов этих классов: Лотрель (амлодипин 2,5 или 5 мг + беназеприл 10 или 20 мг), Тарка (верапамил ER + трандолаприл в следующих дозах в мг - 180/2, 240/1, 240/2, 240/4), Лексель (фелодипин 5 мг + эналаприл 5 мг).

Антагонист кальция (дигидропиридиновый) + бета-адреноблокатор. Данная комбинация рациональна с позиции гемодинамического и метаболического взаимодействия . Многочисленные данные свидетельствуют не только о теоретической обоснованности, но и практической ценности комбинации высоко вазоселективного дигидропиридинового антагониста кальция фелодипина и кардиоселективного (3-адреноблокатора метопролола в дозах 5 и 50 мг (Логимакс) . Компоненты хорошо изучены в многоцентровых клинических исследованиях. В исследованиях HAPPPY, MAPHY, MERIT HF продемонстрированы следующие эффекты метопролола и метопролола SR: достоверное снижение общей и сердечно-сосудистой смертности, в том числе при сердечной недостаточности; выраженное кардиопротективное действие при лечении и профилактике инфаркта миокарда; отсутствие влияния на углеводный и липидный обмен. Антагонист кальция фелодипин по доказательной базе занимает одну из лидирующих позиций не только в своем классе препаратов, но и среди всех антигипертензивных препаратов. В клинических исследованиях НОТ, V-HeFT, STOP-HYPERTENSTON-2 установлены следующие эффекты фелодипина: снижение общего периферического сосудистого сопротивления и нагрузки на миокард; увеличение сердечного выброса в покое и при физической нагрузке; повышение толерантности к физической нагрузке; значимое снижение гипертрофии левого желудочка; улучшение реологических свойств крови; 24-часовой контроль АД при однократном применении в сутки; высокая эффективность и хорошая переносимость при всех стадиях АГ, независимо от возраста; эффективность при часто сопутствующих АГ состояниях, таких как ИБС, сахарный диабет, облитерирующий эндартериит; отсутствие противопоказаний (кроме гиперчувствительности) и самое главное, отчетливое благоприятное влияние на показатели сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, в том числе в группах высокого риска (у пожилых людей, больных сахарным диабетом). Возможность применения метопролола и фелодипина в относительно низких дозах позволяет компонентам Логимакса в полной мере проявить кардиоселективные и вазоселективные свойства. Логимакс является уникальной лекарственной формой, обеспечивающей контролируемое высвобождение активных лекарственных веществ на протяжении 24 ч. Фелодипин представляет собой гелевый матрикс, содержащий микрокапсулы метопролола. После контакта с жидкой средой происходит формирование гелевой оболочки, при постепенном разрушении которой происходит высвобождение фелодипина и микрокапсул с метопрололом.

Место комбинированной терапии в современном лечении артериальной гипертонии

Первоначальный выбор тактики медикаментозного лечения АГ часто играет критическую роль в дальнейшей судьбе пациента. Удачный выбор является залогом для высокой приверженности к лечению, неудачный - означает отсутствие контроля АД и/или невыполнение предписаний врача. Выбор начальной схемы медикаментозной коррекции АГ остается эмпирическим. В соответствии с традиционным алгоритмом лечение считают целесообразным начинать с одного препарата в минимальной дозе. В последующем дозу его увеличивают или добавляют второй препарат. Однако такой подход вряд ли можно считать всегда обоснованным. Современные препараты, предназначенные для базовой терапии АГ, полностью проявляют свой потенциал через 4-6 недель, поэтому подбор антигипертензивной терапии может растянуться на долгие месяцы, требуя повторных визитов, а нередко и дополнительных обследований. Определенные показания для преимущественного назначения препаратов (табл. 5) не позволяют сократить этот период из-за вариабельной индивидуальной переносимости.

ТАБЛИЦА 5. Установленные показания для преимущественного использования определенных антигипертензивных препаратов

Ранее длительную Монотерапию настоятельно рекомендовали пациентам с так называемой "мягкой" АГ. Принимая во внимание современную клиническую трактовку АГ с позиций уровня риска, такая рекомендация может быть распространена лишь на небольшую группу пациентов с низким уровнем сердечно-сосудистого риска. У пациентов с высоким и очень высоким риском следует чаще прибегать к использованию фиксированных комбинаций уже на первой ступени лечения. Немаловажное значение имеет предполагаемая приверженность пациентов к лечению АГ (табл. 6). Если она низкая, то также следует более активно рекомендовать применение фиксированных комбинаций.

ТАБЛИЦА 6. Факторы, влияющие на приверженность к лечению

Таким образом, в настоящее время мы можем использовать два принципиальных подхода к медикаментозному лечению АГ: последовательная Монотерапия до выбора эффективного и хорошо переносимого средства или комбинированная терапия в режиме последовательного назначения препаратов или использования фиксированных комбинаций антигипертензивных средств. Оба подхода имеют достоинства и недостатки. Современные представления о патогенезе АГ привлекают внимание к фиксированным низкодозовым комбинациям, которые позволяют увеличить эффективность лечения, уменьшить риск нежелательных явлений и повысить приверженность пациента к лечению и, следовательно оптимизировать терапию у большого количества пациентов. Тем не менее, необходимы дальнейшие крупномасштабные контролируемые исследования для изучения влияния этих относительно новых препаратов на информативные промежуточные показатели и отдаленный прогноз.

Литература

I Задионченко B.C., Хруленко С.Б. Антигипертензивная терапия у больных артериальной гипертонией с метаболическими факторами риска. Клин. фармакол. тер., 2001, 10 (3), 28-32.
2. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертония 2000. (под ред. В.С.Моисеева). Москва, "Форте Арт", 2001, 208 с.
3. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской Федерации (ДАГ 1). Клин. фармакол. тер., 2000, 9 (3), 5-31.
4. Dahlof В., Hosie J. for the Swedish/United Kingdom Study Group. Antihypertensive efficacy and tolerability of a fixed combination ofmetoprolol and felodipine in comparison with the individual substances in monotherapy. J. Cardiovasc. Pharmacol., 1990, 16, 910-916.
5. Hansson L, Himmelman A. Calcium antagonists in antihypertensive combination therapy. J. Cardiovase. Pharmacol., 1991, 18 (10), S76-S80.
6. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S. et al. Effects of intensive blood pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. Lancet, 1998, 351, 1755-1762.
7. Opie L., Mcsserii F. Combination drug therapy for hypertension. Authors Publishing House. 1997.
8. Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Arch. Intern. Med., 1997, 157, 2413-2446.
9. Sica D., Ripley E. Low-dose fixed-combination antihypertensive therapy in hypertension. A companion to the Brenner and Rectors" The Kidney. W.B.Saunders, 2000, 497-504.
10. World Health Organization-International Society of Hypertension. 1999 World Health Organization-International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension. Guidelines subcommittee. J. Hypertens., 1999, 17, 151-183.

Ю.М. Лопатин,
Докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой кардиологии ФУВ Волгоградского государственного медицинского университета
Н.В. Семенова
Зам. гл. врача по лечебной работе Волгоградского областного кардиологического центра

В современных международных и национальных рекомендациях по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертонии (АГ) терапия, как правило, начинается с небольших доз одного препарата с последующим их увеличением при недостаточном эффекте и добавлением второго или третьего препаратов для максимально эффективного снижения артериального давления (АД) .

При этом потребность в увеличении дозы или применении комбинаций антигипертензивных средств определяется не только адекватностью снижения АД, но и хорошей переносимостью. Несмотря на широкий выбор антигипертензивных препаратов (диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, альфа1-адреноблокаторы, антагонисты рецепторов к ангиотензину II, агонисты имидазолиновых рецепторов), разрешенных для начальной терапии АГ, к сожалению, приходится констатировать достаточно низкую эффективность лечения, проводимого одним лекарственным средством (не более чем у 30-50% больных с так называемыми мягкой и умеренной АГ). Смещение приоритетов при проведении антигипертензивной терапии в пользу комбинации препаратов во многом определилось необходимостью не просто снизить АД при АГ, а достичь его целевого уровня для реального снижения риска сердечно-сосудистых осложнений. В ряде крупных клинических исследований (SHEP, MAPHY, STOP, COOPE, НОТ) было показано, что для достижения целевого уровня АД 45-93% пациентам с АГ требовалось применение комбинации двух и более антигипертензивных препаратов. Поэтому взгляд на больного АГ с позиций стратификации риска чаще всего предполагает отказ от последовательной монотерапии до выбора эффективного и хорошо переносимого средства и назначение комбинации антигипертензивных средств. Следует подчеркнуть, что назначение рациональной комбинации антигипертензивных препаратов может осуществляться либо в произвольном виде (такой подход дает возможность маневра при подборе доз и кратности приема препаратов), либо путем применения лекарственных форм с фиксированными дозами. Назначение последних, помимо антигипертензивного эффекта, обеспечивает простой и удобный режим дозирования, что способствует повышению приверженности больных АГ лечению. Несмотря на то что большинство фиксированных комбинаций объединяет наличие в их составе диуретиков, препараты представляют собой достаточно неоднородную группу антигипертензивных средств.

Причем основу различий между отдельными препаратами определяют не только отдельные составляющие рациональных комбинаций, но и широкий спектр дозировок их компонентов.

Среди фиксированных комбинаций антигипертензивных средств отдельную позицию занимают так называемые низкодозовые и очень низкодозовые фиксированные комбинации. Принципиальным отличием этих препаратов является применение их составляющих в существенно меньших дозах по сравнению с теми, которые используются в режиме монотерапии (1/2-1/4 от эффективной дозы). Преимущества такого подхода несомненны: рациональная комбинация медикаментов в низких дозах обеспечивает синергизм действия отдельных компонентов, а значит и эффективное снижение АД, а также значительное снижение вероятности развития побочных эффектов. К достоинствам фиксированных низ-кодозовых комбинаций антигипертензивных препаратов можно отнести большую вероятность получения стойкого антигипертензивного эффекта, простой и удобный режим приема, оптимальную цену, что повышает степень приверженности пациентов лечению. Применение многих фиксированных комбинаций антигипертензивных средств потенциально допустимо для начальной терапии АГ, однако в качестве препаратов первого выбора разрешены, прежде всего, низкодозовые фиксированные комбинации. Международные и национальные рекомендации по профилактике, диагностике и лечению АГ следующим образом позиционируют фиксированные низкодозовые комбинации антигипертензивных препаратов (НКАП) в качестве новой перспективной стратегии, подчеркивая при этом возможность максимально эффективного снижения АД при сведении к минимуму вероятности развития побочных эффектов.

Объединенный национальный комитет по диагностике, изучению и лечению АГ (JNC-VI). Комбинация низких доз двух препаратов различных классов обладает дополнительным антигипертензивным действием и сводит к минимуму вероятность развития дозозависимых побочных эффектов. Очень низкие дозы диуретика потенцируют эффект других препаратов, что не сопровождается развитием побочных метаболических эффектов.

Руководство В03/М0АГ по лечению гипертонии. Для максимально эффективного снижения АД при одновременной минимизации побочных эффектов следует применять комбинации препаратов. Предпочтительнее добавлять небольшую дозу другого препарата, а не увеличивать дозу первого. Это позволяет использовать оба лекарства в малых дозах, что снижает риск развития побочных эффектов. Использование препаратов, содержащих фиксированные комбинации малых доз, может дать хорошие результаты.

Национальные рекомендации по профилактике, диагностике и лечению АГ. Рекомендуется использовать эффективные комбинации низких и средних доз антигипертензивных препаратов. При неэффективности первого препарата предпочтительно добавление малой дозы второго препарата, нежели повышение дозировки исходного. Перспективно использование фиксированных низкодозовых комбинаций.

Первой и наиболее изученной фиксированной низкодозовой комбинацией антигипертензивных средств, получившей распространение в России, является Нолипрел, сочетающий в себе ингибитор АПФ периндоприл 2 мг и диуретик индапамид альфа1625 мг (соответственно 1/2 и 1/4 от эффективной дозы этих препаратов, используемых для лечения АГ в качестве монотерапии). Выбор оптимальной дозы периндоприла и индапамида явился результатом тщательно проведенных рандомизированных плацебоконтролируемых двойных слепых исследований по изучению эффективности (по степени снижения диастолического АД) и переносимости (по частоте гипокалиемии 30 мл/мин). В международном многоцентровом неконтролируемом исследовании было показано, что 12-недельная терапия препаратом обусловливает снижение систолического и диастолического АД на 23,9 и 15 мм рт. ст. без ухудшения функции почек . Причем в 60% случаев были достигнуты выбранные авторами критерии нормализации АД (диастолическое АД ≤90 мм рт. ст.).

Серьезным аргументом в поддержку позиции Нолипрела в качестве препарата первой линии явились исследования по сравнению его эффективности с другими антигипертензив-ными средствами, уже используемыми для стартовой терапии АГ. В рандомизированном двойном слепом исследовании в параллельных группах, продолжавшемся 3 мес была продемонстрирована более выраженная эффективность Нолипрела по сравнению с антагонистом рецепторов к ангиотензину II лозартаном (50 мг/сут) в отношении уровня ответа и нормализации АД при одинаковой переносимости препаратов . В группе пациентов с АГ, принимавших Нолипрел, нормализация АД была достигнута в 75,4% случаев (против 60% в группе лозартана, р = альфа1012), а частота ответа на лечение равнялась 91% (в группе сравнения 81,8%, р = альфа104). В подобном сравнительном исследовании с другим антагонистом рецепторов к ангиотензину II ирбезартаном (150 мг/сут) в группе пациентов с АГ, принимавших Нолипрел, было обнаружено достоверное, почти в два раза большее число больных, у которых была достигнута нормализация АД . Следует подчеркнуть, что более высокая эффективность Но-липрела по сравнению с антагонистами рецепторов к ангиотензину II (класс антигипертензивных препаратов с наилучшей, сопоставимой с плацебо переносимостью) сопровождалась отсутствием достоверных отличий по частоте нежелательных эффектов, связанных с лечением.

Несомненный интерес для практикующих врачей представляют результаты исследований по сравнению эффективности Нолипрела с ингибиторами АПФ и Р-адреноблокаторами.

По данным СЕ. Mogensen et al. , рандомизированное двойное слепое исследование в параллельных группах эффективности Нолипрела и эналаприла у больных АГ и сахарным диабетом второго типа через 12 мес лечения показало более выраженную антигипертензивную эффективность фиксированной низкодозовой комбинации (снижение АД в группе Нолипрела 14,8/8,8 мм рт. ст. против 12,3/7,3 мм рт. ст. в группе эналаприла, р = альфа101). В рандомизированном двойном слепом исследовании REASON длительностью 12 мес было показано, что у пациентов с АГ Нолипрел вызывает достоверно более выраженное снижение систолического и пульсового АД, чем атенолол (50 мг/сут), а уменьшение диастолического АД было сопоставимым с группой больных АГ, принимавших атенолол. Следует отметить, что частота прекращения лечения была достоверно выше в группе больных АГ, принимавших атенолол. Несмотря на то что в состав Нолипрела периндоприл и индапамид входят в существенно меньших дозах по сравнению с теми, которые используются в режиме монотерапии, для препарата характерно отчетливое органопротективное действие. По данным исследования REASON , Нолипрел имеет достоверное преимущество перед атенололом в отношении уменьшения гипертрофии левого желудочка: снижение массы миокарда в группе Нолипрела составило 16,3 г против 4,2 г в группе атенолола (р = альфа1016). Оба антигипертензивных препарата достоверно уменьшали скорость распространения пульсовой волны в аорте, однако только Нолипрел снижал индекс прироста отраженной волны в сонной артерии, подчеркивая положительное действие препарата на микроциркуляторное русло.

Другие фиксированные низкодозовые комбинации антигипертензивных средств проигрывают Нолипрелу по числу проведенных рандомизированных контролируемых испытаний и еще не получили распространения в России. Одной из фиксированных низ-кодозовых комбинаций, разрешенных FDA для лечения АГ в США в качестве препарата первого выбора, является сочетание бета-адреноблокатора бисопролола (2,5 мг) и диуретика гидрохлортиазида (6,25 мг) (Зиак). С позиций эффективности и переносимости минимальными и максимальными дозами бисопролола и гидрохлортиазида обозначены, соответственно, 2,5 мг бисопролола + 6,25 мг гидрохлортиазида и 10 мг бисопролола + 6,25 мг гидрохлортиазида , хотя последнее сочетание уже не укладывается в критерии низкодозовых комбинаций антигипертензивных средств.

В рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании параллельных групп было доказано, что комбинация бисопролола (5 мг) и гидрохлортиазида (6,25 мг) имеет преимущества по сравнению с монотерапией бисопрололом (5 мг) или гидрохлортиазидом (25 мг), вызывая дополнительное снижение систолического и диастолического АД на 5,8 и 2,1 мм рт.

ст. соответственно . Установлено, что у пожилых больных с изолированной систолической АГ 12-недельная терапия комбинацией бисопролола (2,5 мг) + гидрохлортиазид (6,25 мг) либо амлодипином (5 мг) обеспечивает сопоставимый антигипертензивный эффект: снижение систолического и диастолического АД на 20,0 и 4,5 мм рт. ст. соответственно в группе комбинации препаратов и на 19,6 и 2,4 мм рт. ст. в группе амлодипина . С учетом стремления к достижению целевого уровня АД у пациентов с АГ могут потребоваться различные дозировки Зиака (при единой дозе гидрохлортиазида 6,25 мг доза бисопролола колеблется от 2,5 до 5-10 мг). Несмотря на то что при таком подходе эффективность и переносимость комбинации препаратов превышает амлодипин и эналаприл , потребность в разных дозировках Знака потенциально может снизить приверженность пациентов лечению.

Перспективность стратегии стартовой терапии АГ фиксированными низкодозовыми комбинациями антигипертензивных средств подчеркивает увеличивающееся число препаратов данной группы, когда к комбинациям ингибитор АПФ + диуретик, бета-адреноблокатор + диуретик добавились сочетания низких доз антагонистов рецепторов ангиотензина II и диуретика, а также комбинация ингибитора АПФ и антагониста кальция .

Таким образом, практикующий врач, ориентируясь на международные и национальные рекомендации по профилактике, диагностике и лечению АГ, может применять две принципиально различные стратегии стартовой терапии АГ:

Монотерапия с подбором эффективного и хорошо переносимого препарата (в реальной клинической практике эта стратегия может быть распространена лишь на группы пациентов с АГ с низким уровнем риска развития сердечно-сосудистых осложнений);

Назначение рациональных комбинаций, прежде всего фиксированных низкодозовых комбинаций антигипертензивных средств. Последний подход обеспечит большую вероятность получения стойкого антигипертензивного эффекта, простой и удобный режим приема препаратов, оптимальную цену и увеличит степень приверженности пациентов с АГ лечению.

Список литературы

1. Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The sixth report of the Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC-VI) // Arch. Intern. Med. 1997. V. 157. P. 2413.

2. WHO/ISH Hypertension Guidelines Sub-commitee, 1999 WHO-IGH Guidelines for the management of mild hypertension // J. Hypertens. 1999. V. 17. P. 151.

4. Myers M.G. et al. // J. Hypertens. 2000. V. 18. P. 317.

5. Determination of the optimal oral dose of perindopril (2, 4 or 8 mg) in combination with indapamide (0.635, 1.25 or 2.5 mg) for 8 weeks in patients with mild-to-moderate essential hypertension. Randomized double-blind, parallel-group, placebo-controlled study. Expert report. May 1996.

6. CastaigneA. etal. //Clin. Exp. Hypertens. 1999. V. 21. P. 1097.

7. Chalmers J. et al. // J. Hypertens. 2000. V. 18. P. 327.

8. Meyrier A. et al. // Amer. J. Hypertens. 1998. V. 11. P. 1087.

9. Chanudet X. et al. // Amer. J. Hypertens. 2000.V. 14. P. 140A.

10. Morgan T., Anderson A. // J. Hypertens. 2001. V. 19. Suppl. 2. P. S235.

11. Mogensen C.E. et al. // Amer. J. Hypertens. 2002. V. 15. P. 21A.

13. Frishman W.H. et al. //Arch. Intern. Med. 1994. V. 154. P. 1461.

14. Frishman W.H. etal.//J. Clin. Pharmacol. 1995. V. 35. P. 182.

15. Benetos A. et al. // Amer. Heart J. 2000. V. 140. P. E11.

16. Neutel J.M. et al. //Cardiovasc. Rev. Rep. 1996. V. 17. P. 33.

17. Moser M. // J. Hypertens. 2002. V. 20. P. S3.

Кардиолог

Высшее образование:

Кардиолог

Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского (СГМУ, СМИ)

Уровень образования - Специалист

Дополнительное образование:

«Неотложная кардиология»

1990 - Рязанский медицинский институт имени академика И.П. Павлова

Гипертензия, представляя собой постоянно повышенное сверх нормы артериальное давление, требует незамедлительной коррекции состояния больного. Ведь ее осложнения могут нести серьезную угрозу и опасность здоровью человека и даже жизни. И комбинированные препараты антигипертензивные, получившие сегодня значительную популярность вследствие своей высокой эффективности и устранения необходимости приема больным большого количества медикаментозных препаратов единовременно, прочно заняли одну из ведущих позиций в перечне действенных средств, призванных стабилизировать показатель артериального давления.

Рациональные комбинации антигипертензивных препаратов обеспечивают возможность как увеличить эффективность проводимого лечебного воздействия, так и устранить вероятные негативные проявления для организма больного. Современные формулы таких средств позволяют в короткие сроки стабилизировать показатели артериального давления, уменьшить негативное воздействие проявлений гипертензии. Психологический фактор, определяющий отсутствие зависимости больного от большого количества принимаемых лекарств, также немаловажен, потому комбинированная терапия артериальной гипертензии признана сегодня одним из наиболее действенных методов реально эффективного воздействия при повышенном давлении.

Наиболее эффективные комбинации двух препаратов с антигипертензивным действием

Приведенный ниже перечень препаратов, представленных комбинацией двух антигипертензивных средств, считается наиболее популярным среди врачей-кардиологов вследствие положительных результатов многочисленных исследований, направленных на изучение зависимости показателей артериального давления от используемых лекарственных препаратов.

И хотя часть из них не получили широкой известности по причине относительно некрупного масштаба проводимых лабораторных исследований, результаты использования этих препаратов говорят сами за себя: стойкое снижение АД, стабилизация состояния больного — наилучшие показатели здоровья для данного заболевания.

Сочетание «тиазидные диуретики и β-блокаторы»

Данное сочетание получило наиболее широкую известность вследствие отличных показателей в лечении такого состояния, как неосложненная гипертония. Именно эти компоненты зарекомендовали себя действенным сочетанием даже при наличии сопутствующих органических поражений в незапущенной стадии развития.

Однако противопоказанием к применению данного сочетания следует считать подагру, физическую активность больного (например, спортсмены), а также состояние атриовентрикулярной блокады 2 и 3 степеней. К относительным противопоказаниям к применению сочетания тиазидных диуретиков и β-блокаторов можно отнести состояние беременности.

Сочетание «тиазидные диуретики и ингибиторы АПФ»

При использовании в лечении гипертензии такого сочетания, как тиазидные диуретики и ингибиторы АПФ, необходимо учитывать наличие следующих заболеваний:

• застойная сердечная недостаточность;
• гипертония;
• изолированная систолическая гипертония;
• люди пожилого возраста с запущенной формой гипертонии.

Перечисленные состояния и заболевания в наилучшей степени поддаются излечению с помощью сочетания тиазидных диуретиков и ингибиторов АПФ.

Оба компонента представленного сочетания обладают высокой степенью эффективности, что следует учитывать при назначении комбинированного препарата больному: излишне быстрое снижение уровня артериального давления может отрицательно сказаться на общем самочувствии больного. Наиболее подвержены такому влиянию пожилые люди, потому в данной возрастной категории следует использовать рассматриваемый препарат как сильнодействующее вещество и осуществлять лечебное воздействие с повышенной осторожностью.

Сочетание «диуретики и блокаторы АТ1-рецепторов»

Это сочетание наилучшим образом зарекомендовало себя в лечении повышенного артериального давления при наличии параллельно текущих поражений левого желудочка сердца. Однако ввиду повышенной эффективности воздействия (резком снижении показателя артериального давления) следует проявлять повышенную острожность.

Отлично показало себя сочетание диуретиков с блокаторами АТ1-рецепторов при лечении выраженной гипертензии при наличии параллельно текущей прогрессирующей хронической сердечной недостаточности.

Сочетание «диуретики и агонисты имидазолиновых I1-рецепторов»

Такое сочетание не получило широкой известности ввиду малочисленности проводимых лабораторных исследований воздействия на показатели артериального давления при гипертензии. Однако эффективность отмечалась при множестве случаев практического использования данного сочетания, и оно отлично применяется при необходимости использования комплексных препаратов антигипертензивного действия в случае наличия аллергических реакций либо невосприимчивости организма к проводимому лечению с помощью β-блокаторов.

Сочетание «диуретики и антагонисты кальция»

Рассматриваемое сочетание позволяет получать положительную динамику лечения при наличии выраженного повышения артериального давления в пожилом возрасте, поскольку антагонисты кальция, относящиеся к дигидропиридиновому ряду, в подобной терапии проявляют себя как сильнодействующие вазодилататоры. При этом, согласно данным многочисленных лабораторных исследований, такое сочетание позволяет устранять последствия повышенного давления, сердечной недостаточности в хронической стадии и в значительной мере уменьшать негативные проявления ИСГ.

Сочетание «β -блокаторы и ингибиторы АПФ»

Обладая выраженной эффективностью при гипертензии, хронической сердечной недостаточности и ИСГ, сочетание ингибиторов АПФ и β-блокаторов дает возможность в наиболее короткие сроки устранить проявления высокого давления. Также этот комплекс веществ позволяет устранять либо минимизировать остаточные явления ишемической болезни сердца, перенесенного инфаркта миокарда в сочетании с сердечной недостаточности хронического характера.

И хотя данное сочетание в меньшей степени эффективно в сравнении с сочетанием диуретиков и β-блокаторов, исследования дали информацию о возможности лечения с помощью представленных компонентов.

Сочетание «антагонисты кальция дигидропиридинового ряда и β-блокаторы»

Данное сочетание позволяет излечивать практически полностью гипертензию у больных с параллельно текущей ишемической болезнью сердца. С помощью исследований были получены доказательства результативности проводимого лекарственного воздействия при помощи этих компонентов.

С помощью этих комбинированных препаратов становится возможным увеличить приверженность больных к проводимому лечению, что гарантирует максимально более стойкий эффект, обеспечивает долговременность получаемых результатов.

Сочетание «антагонисты кальция и ингибиторы АПФ»

Сочетание перечисленных компонентов обеспечивает отличную возможность для проведения наиболее результативного лечения повышенного артериального давления при сочетании с выраженными признаками и проявлениями нефропатии, выраженными проявления и документально подтвержденным атеросклерозом.

С помощью антагонистов кальция можно получить положительный эффект при лечении гипертензии на фоне ишемической болезни сердца, поскольку эти вещества имеют выраженное противоишемическое действие. Ингибиторы АПФ хорошо себя проявили как ренопротективные компоненты, потому их будет правильно назначать при наличии у больных признаков диабетической нефропатии.

Сочетание «антагонисты кальция дигидропиридинового ряда и блокаторы АТ1-рецепторов»

Наиболее действенным данное сочетание показало себя в устранении повышенного артериального давления на фоне имеющейся подагры, при нарушении ритмов сердца и после перенесенной ишемической болезни. Эти свойства рассматриваемого сочетания были выявлены в ходе проводимых лабораторных исследований, которые подтвердили высокую результативность проводимого лечения людей с перечисленными органическими нарушениями.

Также данное сочетание показало положительные результаты в устранении признаков диабетической нефропатии, при сахарном диабете.

Сочетание «ингибиторы АПФ и агонисты имидозалиновых рецепторов»

Данное сочетание в настоящее время не получило широкого применения по причине недостаточно изученного действия. Однако использование его позволило получить отличные результаты в устранении проявления таких заболеваний и патологических состояний, как повышенная возбудимость симпатической нервной системы, ишемической болезни сердца.

Понижение показателя артериального давления, стабилизация общего состояния больного с постепенным устранением последствий повышенной активности СНС — эти положительные воздействия позволяют назвать сочетание ингибиторов АПФ с агонистами имидозалиновых рецепторов одним из наиболее перспективных и эффективных в действии сочетаний.

Перечисленные двухкомпонентные сочетания позволяют увеличить степень воздействия лечебного процесса при артериальной гипертензии. Повышенное артериальное давление, сопутствующие ему патологические состояния в виде значительного ухудшения здоровья больного, наличие параллельно текущих заболеваний (ишемического поражения сердца, сердечной недостаточности хронической формы), — эти состояния могут корректироваться и в значительной степени улучшаться за счет применения перечисленных выше двухкомпонентных сочетаний.

Дополнительная альтернатива комплексным препаратам с антигипертензивным действием

Сегодня в практике лечения повышенного артериального давления могут использоваться и трехкомпонентые препараты, которые отлично себя показали в устранении причины данного состояния и последствиях его возникновения. Однако они могут считаться более теоретическими изысканиями, поскольку не были проведены в достаточном количестве практические опыты по изучению их степени эффективности.

К ним следует отнести следующий перечень средств:

• диуретики, β-блокаторы и антагонисты кальция, которые следует назвать одним из наиболее сильнодействующих сочетаний;
• диуретики, антагонисты кальция и ингибиторы АПФ — такое сочетание может быть использовано для устранения последствий повышенного давления, что обеспечивает надежное улучшение состояния больного;
• антагонисты А1-рецепторов, антагонисты кальция и диуретики.

Перечисленные комбинации препаратов обладают высокой степенью эффективности при использовании их в лечении выраженной гипертензии, при наличии многих сопровождающих данное патологическое состояние органических нарушений. Фиксированные комбинации антигипертензивных сочетаний уже достаточно изучены, что позволяет применять их как для лечения основного поражения с повышением артериального давления, так и предупреждать вероятные негативные проявления.

Основное направление применения перечисленных комбинаций лекарственных препаратов увеличивает стремление больного к их использованию, что в значительной мере способствует результативности проводимого лечебного воздействия.

Возможности для применения наиболее распространенных сочетаний при повышенном АД

Если представить все наиболее часто используемые комплексные препараты с антигипертензивным действием и их сочетания в борьбе с гипертензией, то можно получить следующую таблицу, где представлены возможности для применения таких препаратов:

Данная таблица наглядно представляет возможности для применения определенных сочетаний перечисленных компонентов. Результативность применению любых из перечисленных препаратов зависит от наличия определенных показаний, и основывается их действие на определенных метаболических и гемодинамических свойствах каждого компонента.

Рекомендации по лечению антигипертензивными комплексными препаратами

Немаловажным моментом для получения выраженной положительной динамики с помощью рассмотренных препаратов следует считать необходимость как предварительной диагностики для постановки точного диагноза, так и обращении к специалисту в своей области, который поможет составить наиболее действенную схему лечения при учете индивидуальных особенностей организма, наличии сопутствующих органических изменений. Для лечения артериальной гипертензии следует полностью выполнять советы лечащего врача и не заниматься самолечением.

Самолечение в данном случае может лишь навредить процессу выздоровления с помощью применения перечисленных лекарственных средств, потому для получения ожидаемого результата рекомендуется обратиться к врачу и следовать всем его рекомендациям. Внесение им определенных корректив в проводимое лечение позволит предупредить снижение степени эффективности воздействия.

Современные фиксированные комбинации гипотензивных препаратов

Г.Е. Гендлин, Е.И. Емелина

Кафедра госпитальной терапии № 2 Лечебного факультета Российского государственного медицинского университета им. Н.И. Пирогова

Основной целью терапии пациентов с артериальной гипертензией является достижение целевых значений артериального давления, для чего используются различные комбинации антигипертензивных препаратов. Заметные преимущества имеет комбинированная терапия диуретиками и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Фиксированной комбинацией этих препаратов является Нолипрел А, который представляет собой средство первого ряда в современном лечении артериальной гипертензии.

Артериальная гипертензия (АГ) является одним из самых распространенных сердечно-сосудистых заболеваний. По данным эпидемиологических исследований, АГ страдает более трети взрослого населения России. Основной целью терапии пациентов с повышенным артериальным давлением (АД) является достижение его целевых значений. Согласно рекомендациям, принятым Европейским обществом по АГ совместно с Европейским обществом кардиологов, целевыми являются значения АД менее 140/90 мм рт. ст., а у больных с сахарным диабетом (СД) или поражением почек — <130/80 мм рт. ст. Аналогичные значения рекомендуют эксперты Всероссийского общества кардиологов (ВНОК). Достижение оптимального уровня АД является важнейшей задачей при ведении больного АГ.
Повышение диастолического АД на каждые 5—6 мм рт. ст. (или систолического АД на 10 мм рт. ст.) повышает риск развития ишемической болезни сердца на 20—25%, инсульта — на 35—40%, хронической сер дечной недостаточности — на 50%. Кроме того, высокое АД способствует развитию гипертрофии миокарда левого желудочка, которая, в свою очередь, в 2 раза увеличивает риск хронической сердечной недостаточности и ишемической болезни сердца (независимо от уровня АД) и в 4—9 раз — риск тяжелых желудочковых аритмий.
В то же время эффективное снижение АД у больных достигается лишь в 5—10% случаев. Это связано с тем, что на практике не всегда удается контролировать АД при назначении только одного антигипертен-зивного препарата (АГП), имеются определенные трудности в подборе адекватных доз АГП для снижения АД до целевых значений, немаловажную роль играет и приверженность пациентов назначенному лечению.
Согласно последним рекомендациям в качестве стартовой терапии при мягкой и умеренной АГ может быть назначен один из препаратов первого ряда: диуретик, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), Р-блокатор, антагонист кальция, антагонист рецепторов к ангиотензи ну II, а при недостаточном снижении АД доза АГП может быть увеличена. Между тем эссенциальная АГ представляет собой гетерогенное заболевание, обусловленное наличием большого количества факторов, которые способствуют развитию вазокон-стрикции и поддержанию повышенного АД. Основными патогенетическими механизмами развития АГ являются увеличение активности ренин-ангиотензин-альдостеро-новой системы (РААС), гиперстимуляция симпатической нервной системы и задержка натрия в организме. Монотерапия, направленная на коррекцию лишь одного из многочисленных патогенетических звеньев АГ, зачастую не позволяет достичь целевого уровня АД. Выявить конкретный вазо-констрикторный механизм, доминирующий в патогенезе АГ у каждого больного, далеко не всегда возможно, и это отчасти объясняет невысокую эффективность лечения одним препаратом. Результаты целого ряда исследований по изучению основных групп АГП, применяемых в качестве монотерапии, показали, что эффективность лечения АГ одним препаратом составляет около 50—60%.
Кроме того, с увеличением дозы АГП увеличивается частота нежелательных эффектов (НЭ), а достижения целевого уровня АД удается добиться далеко не всегда. Например, при применении максимальных доз диуретика в качестве монотерапии достаточно велик риск развития гипокалиемии, гиперурикемии и гипергликемии, что заставляет пациентов отказываться от использования этих препаратов. Кроме того, при монотерапии диуретиками активируются контррегуляторные нейрогуморальные механизмы, ослабляющие их гипотензивные свойства, что требует наращивания дозы и способствует большей выраженности НЭ. Дозозависимыми являются и другие НЭ — кашель при применении ингибиторов АПФ, периферические отеки при лечении антагонистами кальция. Подбор адекватных доз АГП становится проблемой на амбулаторном этапе лечения, когда врач лишен возможности регулярно контролировать состояние больного.
К выбору АГП для лечения пожилых больных необходимо подходить с особым вниманием. В многочисленных исследованиях, проведенных с участием пациентов с изолированной систолической АГ, было доказано, что достижение целевого уровня АД достоверно снижает риск возникновения инсультов и коронарных осложнений.
Немаловажный фактор в терапии АГ — приверженность больного предписанному врачом лечению, ведь даже тщательно подобранная терапия может оказаться неэффективной при нерегулярном приеме препаратов. В этом плане не последнюю роль играют такие факторы, как ухудшение качества жизни из-за необходимости приема одного или нескольких препаратов, НЭ от проводимой терапии и стоимость медикаментозного лечения. Нарушение рекомендаций значительно ослабляет эффект снижения сердечно-сосудистого риска у больных АГ, главным образом вследствие неудовлетворительного контроля АД. Для улучшения заинтересованности больных в лечении было предложено несколько стратегий: информирование о риске сердечнососудистых осложнений АГ, подбор препаратов с оптимальным соотношением эффективности и переносимости, обучение пациентов самостоятельному измерению АД и др.
На старте терапии АГ используют различную тактику назначения АГП. Возможно применение одного АГП, а при отсутствии удовлетворительного эффекта — титрование его дозы или добавление второго АГП с другим механизмом действия. Распространенной тактикой является замена одного препарата другим с сохранением режима монотерапии. В последние годы всё чаще в качестве терапии первого выбора применяются фиксированные комбинации АГП.
В нескольких крупных рандомизированных контролируемых исследованиях (SHEP, COOPE, HOT, ALLHAT, INVEST, LIFE, STOP) было продемонстрировано, что для достижения целевых значений АД и уменьшения нагрузки на органы-мишени 45—93% пациентов требуется гипотензивная терапия с включением двух и более препаратов. Согласно результатам российских исследований, изучавших возможности терапии АГ в амбулаторных условиях (АРГУС, КВАДРИГА, ФАГОТ, РОСА, ЭПИГРАФ и др.), исходный уровень систолического АД у большинства пациентов колеблется в пределах 156—178 мм рт. ст. При этом, по данным многоцентровых контролируемых исследований, все АГП, рекомендованные к применению в режиме монотерапии, примерно одинаково снижают АД — в среднем лишь на 11/6 мм рт. ст. в сравнении с плацебо. Необходимость усиления антигипертензивного эффекта требует назначения комбинированной терапии у большинства больных АГ.
Таким образом, если ранее комбинации АГП рекомендовались в основном лишь при неэффективности монотерапии, то сейчас комбинированная терапия может быть назначена уже на старте лечения пациентам с уровнем АД более 160/100 мм рт. ст. при сочетании с СД, протеинурией или хронической почечной недостаточностью (Рекомендации ВНОК, 2008).
Основные преимущества комбинированной антигипертензивной терапии суммированы в Национальных рекомендациях по профилактике и лечению АГ (2008). В их числе возможность адекватного контроля АД в результате использования препаратов с разным механизмом действия и потенцирования их эффектов. Комбинация из двух и даже трех гипотензивных препаратов в полной дозе рекомендуется для лечения пациентов с АГ I степени с низким и средним риском сердечно-сосудистых осложнений при неэффективности полнодозовой монотерапии. Больным с АГ 11—111 степени и при высоком или очень высоком риске следует сразу назначать комбинацию из двух препаратов в низкой дозе, а при отсутствии снижения АД до целевого уровня — 2 препарата в полной дозе или 3 — в низкой дозе. Если целевое АД не достигается при таком лечении, возможно сочетание трех АГП в полной дозе. Совместное назначение АГП тормозит контррегуляторные механизмы, начинающие действовать на старте антигипертензивной терапии. Чаще всего при применении рациональных комбинаций не возникает необходимости назначать максимальные дозы, что уменьшает риск НЭ. Комбинированная терапия более эффективно предотвращает поражение органов-мишеней и способствует снижению частоты сердечнососудистых осложнений.
Существуют два режима комбинированной терапии: применение двух и более АГП в произвольных дозировках и использование лекарственных форм с фиксированными сочетаниями препаратов. Первый режим позволяет соблюсти индивидуальность подхода к подбору доз и кратности приема, а второй обеспечивает простое и удобное дозирование, увеличивая приверженность больных лечению.
Особое место среди комбинированных АГП занимают препараты, в которых используются меньшие дозы, чем для монотерапии. Поскольку эффект большинства АГП ограничен в связи с активацией механизмов обратной связи, за счет синергизма действия компонентов комбинированных АГП удается добиться значительно большего успеха в достижении целевого уровня АД. Комбинация двух препаратов с различными точками приложения предотвращает компенсаторные ответы, что приводит к более значимому снижению АД. Кроме того, рациональность комбинации и оптимальные дозы компонентов снижают риск НЭ.
В настоящее время отечественные и международные рекомендации допускают применение многих фиксированных комбинаций для начальной терапии АГ, при этом в качестве препаратов первого выбора разрешены прежде всего фиксированные комбинации небольших доз. Применение низкодозовых комбинаций сокращает количество НЭ, снижает стоимость терапии и тем самым, несомненно, улучшает приверженность больных лечению. Предполагается, что более чем 50% пациентов с мягкой и умеренной АГ нуждаются в комбинированной терапии. Если АГ сопутствуют СД или хроническая почечная недостаточность, доля таких больных существенно больше, поскольку целевой уровень АД более низкий.
В последние годы наблюдается тенденция к увеличению частоты применения комбинированной антигипертензивной терапии. По данным недавно проведенного исследования ПИФАГОР III, большинство врачей (около 70%) предпочитают использовать комбинированную антигипертензивную терапию в виде свободных (69%), фиксированных (43%) и низкодозовых (29%) комбинаций.
К фиксированным комбинациям АГП предъявляются следующие требования: наличие взаимодополняющего действия, улучшение гипотензивного эффекта при совместном применении, способность к органопротекции, близость фармакодинамических и фармакокинетических показателей препаратов, входящих в их состав. Основными рациональными сочетаниями АГП в настоящее время считаются комбинации диуретика и ингибитора АПФ (или антагониста рецепторов к ангиотензину II), диуретика и Р-адреноблокатора, диуретика и антагониста кальция, антагониста кальция и ингибитора АПФ (или антагониста рецепторов к ангиотензину II), дигидропиридинового антагониста кальция и Р-адреноблокатора.
Заметные преимущества имеет комбинированная терапия диуретиками и ингибиторами АПФ, поскольку при сочетанном применении этих препаратов чаще достигается снижение АД за счет взаимодополняющих эффектов. Гипотензивное действие ингибиторов АПФ в первую очередь связано с уменьшением продукции ангиотензина II, поэтому они особенно эффективны у пациентов с повышенной активностью РААС. Антигипертензивный эффект диуретиков в некоторой степени ограничен реактивной гиперренинемией, связанной с активацией РААС, выраженность которой в значительной степени нивелируется при назначении ингибиторов АПФ. В то же время сочетание этих групп препаратов эффективно не только у больных с повышенной активностью РААС, но и у пациентов с нормо- и даже гипорениновой формами АГ, что связывают с увеличением активности ингибиторов АПФ в присутствии диуретиков. Синергизм этих групп препаратов приводит к повышению экскреции натрия и уменьшению нагрузки объемом.
При терапии диуретиками, особенно в высоких дозах, может происходить компенсаторная активация РААС, приводящая к снижению их гипотензивного эффекта. Добавление к лечению ингибитора АПФ нивелирует этот отрицательный нейрогуморальный эффект, повышая вероятность ответа больного на лечение до 80% по сравнению с монотерапией диуретиком. И наоборот, диуретики значительно повышают чувствительность тканей к ингибиторам АПФ, что позволяет чаще достигать гипотензивного эффекта. Кроме того, возникающая при лечении мочегонными препаратами гипокалиемия может быть скорректирована ингибиторами АПФ, которые способны уменьшать экскрецию калия. Также ингибиторы АПФ уменьшают неблагоприятное влияние диуретиков на липидный, углеводный и пуриновый обмен. Наконец, ингибиторы АПФ сами по себе являются слабыми натрийуретиками, что усиливает эффект диуретиков при сочетанном применении. Таким образом, сочетание тиазидного или тиазидоподобного диуретика с ингибитором АПФ позволяет добиться целевого уровня АД при приеме меньших доз препаратов вследствие их синергидного действия.
Фиксированной комбинацией очень низких доз тиазидоподобного диуретика (индапамида) и ингибитора АПФ (периндоприла) является Нолипрел. Фармакокинетические профили периндоприла и индапамида в комбинированном препарате не изменяются, что делает возможным его однократный прием в сутки. Несомненно, это улучшает приверженность пациентов к лечению, сокращая число принимаемых препаратов и кратность их приема.
Высокая эффективность фиксированной комбинации периндоприл/индапамид доказана в ряде крупных экспериментальных и клинических исследований. В эксперименте выявлено специфическое воздействие комбинации периндоприл/индапамид на жесткость крупных артерий, а также нефропротективные свойства препарата: способность уменьшать протеинурию и улучшать гломерулярную функцию.
Среди важнейших задач адекватной антигипертензивной терапии необходимо отметить профилактику инсультов. Исследования последних лет показали, что церебропротективное действие различается у АГП различных групп. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики продемонстрировали свою эффективность в первичной (исследования MRC и MRCII) и вторичной (исследование PATS) профилактике инсультов. В проспективном плацебоконтролируемом исследовании PROGRESS применение комбинированной терапии периндоприлом и индапамидом позволило достоверно снизить риск повторного инсульта.
Профилактика сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом II типа также относится к первостепенным задачам системы здравоохранения. ADVANCE — первое и самое крупное исследование у больных СД II типа, в котором использовались комбинированные препараты Нолипрел и Нолипрел форте. В исследование было включено 11140 пациентов с СД II типа (как с АГ, так и с нормальным АД) из 20 стран мира, в том числе из России. Все больные исходно получали необходимую при СД терапию, включая АГП.
Результаты исследования ADVANCE показали, что Нолипрел и Нолипрел форте на 14% снижают общую смертность и на 18% — сердечно-сосудистую смертность у больных СД II типа. Помимо этого, у больных, получающих Нолипрел или Нолипрел форте, на 14% снижается риск сердечно-сосудистых осложнений и на 21% — почечных осложнений. В расчете на 1 млн. пациентов с СД II типа, уже получающих препараты для сердечно-сосудистой профилактики, плановое назначение Нолипрела и Нолипрела форте в течение 5 лет позволяет дополнительно предотвратить 15000 сосудистых, 13300 коронарных и 50000 почечных осложнений и спасти 13000 жизней.
Результаты исследования ADVANCE указывают, что широкое применение фиксированной комбинации периндоприла и индапамида у больных СД II типа уменьшает риск смерти, а также макро- и микро-сосудистых осложнений независимо от исходного АД или сопутствующей терапии, которая обычно применяется у пациентов с СД. Лечение, назначенное в ходе исследования, хорошо переносилось и не требовало особого контроля или титрования дозы и поэтому подходит для широкого использования в клинической практике.
Продемонстрировав свою эффективность, Нолипрел стал популярным во многих странах мира, однако условия транспортировки в различные страны мира, с широким диапазоном колебаний температуры и влажности, могут оказывать влияние на его стабильность и эффективность. Поэтому в условиях глобализации лекарственного рынка появилась необходимость в создании более стабильного препарата с более длительным сроком хранения. Было изучено несколько устойчивых солей периндоприла и сделан выбор в пользу аргининовой соли, обладающей наиболее приемлемым сочетанием стабильности и гигроскопичности. Так после 10 лет успешного применения Нолипрела появились новые препараты — Нолипрел А и Нолипрел А форте, имеющие в своем составе аргининовую соль периндоприла. По всем изученным параметрам аргининовая соль периндоприла продемонстрировала преимущество перед использовавшейся ранее трет-бутил-аминовой солью. В частности, срок хранения препарата увеличился с 2 до 3 лет независимо от температуры. Более высокая стабильность соединения периндоприла в составе Нолипрела А означает, что препарат может использоваться в разных климатических зонах, сохраняя гарантированную эффективность. Это имеет большое практическое значение и для России, имеющей 5 климатических поясов.
Молекулярная масса периндоприла аргинина почти на 25% больше, чем периндоприла трет-бутиламина, поэтому для достижения одинаковых концентраций периндоприлата в плазме была предложена доза периндоприла аргинина 5 мг вместо периндоприла трет-бутиламина 4 мг (и 10 мг вместо 8 мг). Фармакокинетические свойства двух солей периндоприла сравнивались в экспериментальных исследованиях, где была продемонстрирована одинаковая биодоступность. Затем их биоэквивалентность изучалась в открытом рандомизированном перекрестном фармакокинетическом исследовании, где каждая группа получала однократно per os периндоприл в виде соли либо аргинина (10 мг), либо трет-бутил-амина (8 мг). В результате выявлена полная биоэквивалентность этих доз периндопри-ла и отсутствие различий по другим изучавшимся клиническим показателям.
Таким образом, фармакокинетические исследования показали полную биоэквивалентность новой соли периндоприла в сравнении с ранее использовавшейся.
Важно подчеркнуть, что активный метаболит — периндоприлат образуется в печени как из аргининовой, так и из трет-бутил-аминовой соли. Следовательно, все благоприятные эффекты, продемонстрированные ранее в крупномасштабных исследованиях с периндоприла трет-бутилами-ном, также применимы к периндоприла аргинину. Соответственно, данные исследований STRATHE, REASON, OPTIMAX, PICXEL, PREMIER, ADVANCE, а также российского исследования СТРАТЕГИЯ, в которых изучался Нолипрел, полностью применимы к Нолипрелу А.
В странах, где комбинированный препарат Нолипрел был зарегистрирован ранее, Нолипрел А имеет то же показание для применения — АГ. Нолипрел А и Нолипрел А форте рекомендованы для применения у больных с впервые выявленной или ранее нелеченной АГ. Новая упаковка Нолипре-ла А — контейнер с адсорбентом и дозатором, является более удобной и практичной, что также может оказать положительное влияние на приверженность пациентов к лечению. Следует отметить, что периндо-прил аргинин/индапамид (Нолипрел А) в 2009 г. включен Минздравсоцразвития России в Список жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств.
Внедрение в клиническую практику фиксированных комбинаций очень низких доз АГП позволит обеспечить эффективный контроль АД у большого количества пациентов с АГ и одновременно свести к минимуму риск НЭ. Нолипрел А отвечает всем современным требованиям, предъявляемым к АГП первого выбора, и может быть рекомендован в качестве стартовой терапии пациентам с АГ разных возрастных групп, в том числе с гипертрофией миокарда левого желудочка, нетяжелой сердечной недостаточностью, диабетической нефропатией. На сегодняшний день Нолипрел А является первым и единственным в России низкодозовым комбиниро ванным препаратом, обеспечивая рациональный подход к лечению больных АГ.

Артериальная гипертензия - настоящий бич современного общества . Ее жертвы становятся все моложе, и на борьбу с этим опасным коварным недугом направлены силы многих ведущих фармацевтических компаний. Результатом их деятельности стали гипотензивные препараты последнего поколения - целый перечень средств, более эффективных и безопасных для организма по сравнению с предыдущими.

Жить и лечиться по-новому

Что такое артериальная гипертензия, или, попросту, гипертония, известно каждому. Если цифры на тонометре неоднократно превышали допустимые пределы , то пора обратиться к врачу. Важно помнить, что, даже заметив признаки артериальной гипертензии , назначать себе лекарства нельзя. Важно не только устранить симптоматику, но и правильно воздействовать на начальную причину.

С этим недугом медицина борется уже много лет, выбор гипотензивных препаратов в аптеках достаточно велик. Но большинство лекарств, названия которых знакомы еще нашим бабушкам, не лечат гипертонию, а лишь маскируют ее, давая организму временную передышку. Часть из них обладают седативным эффектом , влияя на нервную систему; другие воздействуют на кровеносные сосуды , ослабляя тонус стенок. Практически все эти препараты обладают огромным перечнем противопоказаний и побочных эффектов: учащение пульса, сердцебиение, усиленное потоотделение - лишь малая толика. Назначать их должен врач с учетом анамнеза больного. Отменять лекарства самостоятельно и резко переставать принимать их категорически запрещено!

Одновременно с гипотензивными препаратами назначаются мочегонные. Они благоприятно воздействуют на работу сердца, снижают объем жидкости в тканях, блокируют образование адреналина. Но, выводя из организма соли калия, диуретики нарушают процессы обмена, вызывают отложение кальциевых солей. Кроме того, долгое применение может спровоцировать сахарный диабет, слабость, бессонницу и импотенцию у представителей сильного пола.

Несколько иначе, на уровне клетки, воздействуют адреноблокаторы, антагонисты кальция и ингибиторы АПФ. Их назначают людям, страдающим сахарным диабетом , при атеросклерозе и проблемах со щитовидной железой.

И все-таки получение лекарств нового поколения - это настоящий прорыв в лечении артериальной гипертензии. Кроме того что они эффективно снижают кровяное давление , понижают уровень холестерина в крови, защищают сосуды, гипотензивные препараты нового поколения обладают еще одним очень важным качеством: их действие носит накопительный характер и продолжается даже после того, как препарат выведен из организма.

В перечень гипотензивных препаратов последнего поколения (третьего) входят лозартан, физиотенз, эгилок.

Читайте также:

Лозартан (Losartan): инструкция, применение

Препарат Лозартан - антагонист рецепторов ангиотензина II. Его назначают людям с артериальной гипертензией, хронической сердечной недостаточностью. Лозартан снижает вероятность возникновения инсульта, защищает почки, позволяет увеличить физические нагрузки людям с сердечной недостаточностью. Препарат усиливает действие прочих гипотензивных препаратов. Он категорически противопоказан беременным женщинам, на время его приема необходимо прекратить грудное вскармливание.

Как принимать лозартан, должен сказать врач, поскольку в каждом конкретном случае подход должен быть индивидуальным. Как правило, назначается небольшая доза, которая постепенно увеличивается до стабилизации состояния больного.

Физиотенз (моксонидин): чудо-таблетка?

Среди лекарственных препаратов нового поколения центрального действия стоит выделить физиотенз. Обладая очень высокой биодоступностью, лекарство достигает максимальной концентрации в плазме крови примерно через час, а через 2 заканчивается период полувыведения. 90% средства выводится из организма с мочой. Физиотенз, показаниями к применению которого считаются снижение цифр артериального давления и лечение гипертензии, не оказывает тератогенного, мутагенного и канцерогенного влияния, что подтверждено клиническими испытаниями.

После начала курса приема физиотенза у больных наблюдается значительное снижение давления, а после прекращения не возникает синдрома отмены, полученный эффект сохраняется. У пациентов, принимающих данный препарат , отмечается отсутствие резких скачков АД даже в стрессовых ситуациях . Поэтому лекарство можно применять водителям и людям, занятым трудом, требующим внимания и собранности.

Эгилок: достаточно одной таблетки

Выбирая в качестве лекарственного препарата эгилок, показанием к применению которого тоже является артериальная гипертензия, нужно принимать во внимание и сопутствующие симптомы : учащение сердцебиения, ишемическую болезнь сердца, аритмию, сердечную недостаточность, угрозу инсульта и инфаркта. Эгилок снижает ЧСС, облегчает приступы стенокардии, улучшает общее самочувствие . Максимальное действие наблюдается через 90 минут после приема. Дозировку подбирает лечащий врач в зависимости от тяжести заболевания и сопутствующих недомоганий.

Комбинированные лекарственные препараты гипотензивного действия

С. Ю. Штрыголь, доктор медицинских наук, профессор,
Е. А. Гайдукова, провизор, Национальный фармацевтический университет, г. Харьков

Неблагоприятная тенденция уменьшения продолжительности жизни населения в Украине в значительной степени обусловлена высокой смертностью от заболеваний сердечно-сосудистой системы, среди которых важнейшие позиции занимает артериальная гипертензия. Это связано с несколькими причинами: недостаточной выявляемостью заболеваний, характеризующихся повышенным артериальным давлением (АД) — гипертонической болезни, симптоматических артериальных гипертензий; слабой осведомленностью пациентов о том, что у них повышено АД (примерно каждый третий пациент не знает об этом); отсутствием практического учета факторов риска, первичной и вторичной профилактики в масштабах популяции; зачастую неадекватным выбором фармакотерапии и поэтому недостаточной ее эффективностью. Даже в странах с высоким уровнем организации здравоохранения показатель адекватного контроля артериальной гипертензии не превышает 27 % . В Украине он, к сожалению, значительно ниже.

Согласно критериям Всемирной организации здравоохранения и Международного общества по проблемам артериальной гипертензии, артериальная гипертензия определяется как состояние, при котором систолическое АД составляет 140 мм рт. ст. или выше и/или диастолическое АД — 90 мм рт. ст. или выше у лиц, не получающих гипотензивную терапию.

В мире проведены широкомасштабные исследования, которые позволили разработать новые классификации артериальной гипертензии. Определены целевые уровни снижения АД при антигипертензивной терапии, проведена стратификация уровней риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных. Сформулированы принципы немедикаментозной и лекарственной терапии . Основу лечения артериальной гипертензии составляет фармакотерапия. Еще недавно в выборе тактики лечения артериальной гипертензии преобладал ступенчатый подход, когда при недостаточном эффекте монотерапии увеличивали дозу препарата или переходили к следующей ступени лечения, добавляя к используемому препарату еще одно гипотензивное средство. Сегодня на основании результатов крупных многоцентровых исследований рекомендуется максимальная индивидуализация гипотензивной фармакотерапии. Показано, что наименьшее количество осложнений (острых нарушений мозгового кровообращения, инфарктов миокарда, почечной недостаточности , нарушений кровообращения в сетчатке глаза со снижением зрения и др.) имеет место у пациентов с уровнем диастолического давления не выше 83 мм рт. ст., достигнутым в ходе лечения. Ведь опасно не само по себе повышенное значение АД (оно направлено на обеспечение кровоснабжения различных органов и тканевого обмена в изменившихся условиях кровообращения — при стрессовой дезадаптации сердечно-сосудистой системы, ремоделировании сосудистой стенки и др.). Опасность представляют прежде всего уже упомянутые прогрессирующие изменения со стороны органов-мишеней, особенно гипертрофированного миокарда (ишемия), головного мозга (инсульт), почек (хроническая почечная недостаточность).

Современный арсенал лекарств дает много возможностей и для монотерапии, и для комбинированного гипотензивного лечения. Анализ данных литературы показывает, что комбинированного лечения требует примерно 70 % больных, у значительно меньшего количества пациентов достаточный эффект оказывает монотерапия.

Эффективный контроль АД, улучшение состояния органов-мишеней, повышение качества жизни лучше достигается путем использования комбинированной фармакотерапии. Наиболее удобны официнальные комбинированные препараты. Их достоинства вполне очевидны:

• сочетание двух и более компонентов позволяет одновременно воздействовать на разные звенья патогенеза заболевания (например, на активность ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпато-адреналовой систем; на кальций-зависимые механизмы сокращения мускулатуры сосудов и миокарда, уменьшающие вазоконстрикцию, и на состояние выделительной функции почек, что уменьшает задержку натрия и воды в организме), в итоге повышается эффективность и надежность контроля АД;
• сочетание различных механизмов действия благоприятно сказывается на состоянии органов-мишеней, предотвращает цереброваскулярные и кардиальные осложнения;
• компоненты комбинированных препаратов применяются в умеренных дозах, что обычно означает хорошую переносимость лечения, минимальное проявление побочных эффектов и их взаимное нивелирование;
• применение комбинированных препаратов удобнее, поскольку нет необходимости оценивать совместимость компонентов, принимать одновременно 2–3 препарата; кроме того, как правило, комбинированные препараты благодаря большой длительности действия принимают 1 раз в день, а это уменьшает вероятность пропуска приема лекарства и повышает комплайенс пациента — его приверженность лечению, готовность соблюдать рекомендации.

Все шире используются фиксированные комбинации двух и даже трех препаратов в малых дозах. Их прием обладает перечисленными достоинствами и наиболее удобен пациенту. Рекомендуются следующие наиболее рациональные комбинации гипотензивных препаратов:

• β-адреноблокатор + мочегонный препарат;
• β-адреноблокатор + блокатор кальциевых каналов (только дигидропиридинового ряда!);
• β-адреноблокатор + ингибитор АПФ;
• ингибитор АПФ (или антагонист рецепторов к ангиотензину II) + диуретик;
• блокатор кальциевых каналов + ингибитор АПФ (или антагонист рецепторов к ангиотензину II);
• α-адреноблокатор + β-адреноблокатор;
• препарат центрального действия + диуретик;
• возможны также сочетания трех и даже четырех компонентов, в том числе гипотензивных и гипохолестеринемических.

Не все комбинированные препараты гипотензивного профиля действия, имеющиеся на фармацевтическом рынке Украины, ориентированы на подобные сочетания. Рассмотрим некоторые из них подробнее.

Из препаратов, содержащих три и более компонентов (табл. 1), только один — Тонорма — объединяет три антигипертензивных средства первого ряда: кардиоселективный β1 -адреноблокатор, мало проникающий в головной мозг (атенолол), дигидропиридиновый вазодилататор (нифедипин), тиазидный длительно действующий диуретик (хлорталидон). Рассматриваемая синергидная композиция является достаточно эффективной: в открытом клиническом исследовании показано, что прием одной таблетки в сутки у 66 % пациентов снизил АД до 140/90 мм рт. ст. и более низких значений , еще у 20% больных применение Тонормы дало умеренный результат, т.е. эффективность составила 86 %. Незначительные побочные эффекты, не требовавшие отмены препарата, отмечались только у 8 % больных.

Таблица 1. Примеры многокомпонентных гипотензивных препаратов на фармацевтическом рынке Украины

Благоприятно в фармакотерапии артериальной гипертензии сочетание β-адреноблокатора и диуретика (табл. 2). β-адреноблокатор, уменьшая симпато-адреналовые влияния на миокард, обеспечивает уменьшение ударного и минутного объема сердца, при длительном применении несколько уменьшает общее периферическое сопротивление сосудов. Диуретик, усиливая почечную экскрецию натрия и воды, сокращает объем циркулирующей крови, а также оказывает расслабляющее влияние на артериальные сосуды. Входящий в состав вискальдикса пиндолол является неселективным β-адреноблокатором, клопамид — тиазидным мочегонным средней длительности действия. В составе двух других препаратов (тенорет, атенол-Н) — кардиоселективный β1 -адреноблокатор атенолол в сочетании с тиазидовым диуретиком — хлорталидоном. Обсуждая эти синергидные в отношении нормализации АД сочетания, следует отметить, что возможность их применения лимитируется бронхообструктивными заболеваниями, особенно бронхиальной астмой, и сахарным диабетом, поскольку возможно неблагоприятное влияние на углеводный обмен . Однако малые дозы тиазидовых диуретиков, входящие в состав комбинированных препаратов, влияют на метаболические процессы незначительно. Кроме того, уменьшение экскреции кальция на фоне лечения этими препаратами является благоприятным моментом в лечении женщин, страдающих артериальной гипертензией в постменопаузе. Как показано в исследовании SHEP, лечение β-адреноблокаторами и диуретиками позволяет на 34 % снизить риск сердечно-сосудистых осложнений.

Таблица 2. Двухкомпонентные гипотензивные препараты, содержащие β-адреноблокатор и диуретик

Следующая группа комбинированных препаратов — это β-адреноблокаторы и блокаторы кальциевых каналов дигидропиридинового ряда (табл. 3). β-адреноблокатор уменьшает работу сердца, а амлодипин обеспечивает длительное снижение тонуса резистивных сосудов. При этом нет взаимного усиления побочных эффектов со стороны сердца — амлодипин, как и другие дигидропиридины, мало влияет на миокард, не вызывает брадикардию и замедление проводимости, как β-адреноблокатор. Назначаемый отдельно амлодипин (в начальной дозе 2,5 мг, далее — 5–10 мг) позволяет в течение 8 недель достигнуть целевого давления 140/90 мм рт. ст. у 72,4 % пациентов, при этом побочные эффекты отмечаются в 5 % случаев. β-блокатор потенцирует его гипотензивное действие. Кроме того, такая комбинация снижает риск синдрома отмены (напомним, что резкое прекращение приема β-блокаторов недопустимо из-за риска развития гипертензивного криза, обострения течения ишемической болезни сердца).

Таблица 3. Комбинированные гипотензивные препараты, содержащие дигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов и β-адреноблокатор

Благоприятны также выраженное сосудорасширяющее и умеренное диуретическое, антиатерогенное действие блокатора кальциевых каналов, отсутствие нарушений со стороны обмена углеводов и мочевой кислоты .

Все большее значение приобретают в гипотензивной терапии комбинации ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) с диуретиками. По количеству торговых наименований они преобладают над другими комбинированными гипотензивными средствами. Примеры таких препаратов приведены в табл. 4. Они представляют собой эффективные гипотензивные комбинации, снижающие АД и за счет уменьшения работы сердца, и за счет уменьшения тонуса сосудов. При этом важно, что ингибиторы АПФ (особенно последнего поколения — эналаприл, лизиноприл, периндоприл, фозиноприл) и индапамид обладают кардиопротекторным действием — эффективно уменьшают гипертрофию левого желудочка (на 13–25 %), а также проявляют нефропротекторные свойства. Периндоприл и индапамид представлены в препаратах нолипрел, нолипрел-форте. Высокая эффективность комбинаций ингибиторов АПФ и диуретиков неоднократно подтверждена в контролируемых исследованиях. Так, эналаприл (стартовая доза 5 мг, далее — 10 и 20 мг в сутки) позволил выйти на целевой уровень АД 67 % пациентов, при этом побочные эффекты отмечались в 17 % случаев. Ко-ренитек в течение 16-недельного применения у пациентов с умеренной и тяжелой формами гипертонической болезни уменьшил дневное АД в среднем на 14,9/8,9 мм рт. ст., ночное — на 18,8/11,4 мм рт. ст., нормализовал суточный ритм АД. Целевое систолическое АД достигнуто у 77 % пациентов, диастолическое — у 69 %. Кроме того, ко-ренитек значительно редуцировал микроальбуминурию, что подтверждает его нефропротекторные свойства. Эти данные показывают, что комбинированные препараты, содержащие ингибитор АПФ и диуретик, способствуют повышению эффективности лечения артериальной гипертензии.

Таблица 4. Препараты, содержащие ингибитор АПФ и диуретик

Менее обширный на фармацевтическом рынке Украины ассортимент комбинаций ингибиторов АПФ с блокаторами кальциевых каналов представлен в табл. 5. Верапамил (входит в состав препарата тарка) вызывает ритмзамедляющий эффект, преимущественно уменьшает работу сердца. Амлодипин практически не влияет на частоту сердечных сокращений, главным образом уменьшает сопротивление сосудов, потенцируя гипотензивное действие ингибитора АПФ. В этих сочетаниях привлекательна метаболическая нейтральность обоих компонентов, что дает возможность применять их у больных сахарным диабетом. Рассматриваемые лекарственные комбинации благоприятно влияют на гипертрофированный миокард, повышают качество жизни.

Таблица 5. Двухкомпонентные гипотензивные препараты, содержащие ингибитор АПФ и блокатор кальциевых каналов

Нельзя не обратить внимание на такие комбинированные препараты, как блокаторы рецепторов к ангиотензину-II в сочетании с диуретиками (табл. 6). Антагонисты рецепторов к ангиотензину II нивелируют влияние ангиотензина на сердечно-сосудистую систему посредством избирательной блокады рецепторов типа АТ1. При этом кандесартан становится активным лишь после ряда метаболических превращений в печени, остальные перечисленные в таблице препараты сами по себе обладают фармакологической активностью, а лозартан имеет еще и несколько активных метаболитов с сильным и продолжительным действием. У эпросартана (теветен) имеется дополнительный механизм действия, которого нет у остальных представителей данной группы: он влияет на симпатическую нервную систему, тормозя высвобождение норадреналина из окончаний симпатических нервных волокон , и тем самым уменьшает стимуляцию адренорецепторов в гладких мышцах сосудов. Лечение гизааром, судя по результатам клинических исследований , обеспечивает эффективный контроль АД у 76 % пациентов. Близкие значения эффективности комбинации другого антагониста ангиотензиновых рецепторов — ирбесартана — с гидрохлортиазидом (77 % для систолического и 83 % — для диастолического АД) получены в исследовании INCLUSIVE . У больных артериальной гипертензией нередко встречается гиперурикемия. Тиазидовый диуретик гидрохлортиазид, входящий в состав комбинированных препаратов, сам может вызывать вторичную гиперурикемию и подагру. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов, особенно лозартан, входящий в состав гизаара, увеличивает экскрецию мочевой кислоты и снижает уровень гиперурикемии.

Таблица 6. Гипотензивные препараты, содержащие блокатор рецепторов к ангиотензину II и диуретик

Диуретики, как уже отмечалось, входят в число антигипертензивных препаратов первого ряда. До 30 % пациентов достигают целевого уровня АД путем применения наиболее широко распространенного гидрохлортиазида. Недостаток этого препарата — высокая частота электролитных нарушений, прежде всего гипокалиемии. Поэтому рационально комбинировать его с калийсберегающими мочегонными препаратами, такими как триамтерен и амилорид (табл. 7). Возможны гипомагниемия, гиперурикемия, нарушения обмена холестерина и глюкозы (поэтому не следует применять эти препараты у пациентов с сахарным диабетом). Иногда возникает импотенция, что следует учитывать при выборе препарата конкретному пациенту.

Таблица 7. Комбинированные мочегонные препараты

Развитию артериальной гипертензии способствуют гиперхолестеринемия и атеросклероз. К сожалению, на фармацевтическом рынке Украины пока отсутствуют комбинированные гипотензивные препараты, в состав которых входят гипохолестеринемические средства.

↓ секреция альдостерона корой надпочечников

↓ инактивация брадикинина

Блокаторы АТ 1 -рецепторов ангиотензина II

Блокада АТ 1 -рецепторов, сопровождаемая активацией АТ 2 -рецепторов →↓спазма артериол; почечного кровотока и выделения Nа + и воды; ↓высвобождения норадреналина в синаптическую щель (влияние на пресинаптические рецепторы) → ↓тонуса САС→вазодилатация и ↓ АД

Основные принципы лекарственного лечения можно сформулировать из трех тезисов:

Начинать лечение мягкой АГ необходимо с малых доз ЛС.

Следует использовать комбинации препаратов для повышения эффективности и безопасности терапии.

Нужно использовать препараты длительного действия.

Рациональными комбинациями для лечения тяжелой АГ следует считать:

Диуретик+β- блокатор + антагонист Са 2+ или

Диуретик+ β- блокатор + иАПФ или

Диуретик+ β- блокатор + α -блокатор

При назначении препаратов в составе комбинированной терапии следует учитывать возможный эффект взаимодействия с другими лекарственными средствами, который может быть различным.

Таблица 4-3. Взаимодействие гипотензивных с препаратами разных групп

В связи с тем, что у одного больного часто имеется сразу два и более заболевания сердечно-сосудистой системы (АГ + стенокардия, АГ + аритмии и др.), проведение гипотензивной терапии ведется с учетом сопутствующего заболевания.

Таблица 4-4. Выбор лекарственных препаратов для лечения АГ в зависимости от сопутствующих заболеваний

Таблица 4-5. Побочные эффекты и противопоказания к применению гипотензивных средств

При лечении пожилых пациентов с изолированной систолической гипертонией и отечным синдромом в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии рекомендованы тиазидные и тиазидоподобные диуретики (Рекомендации ВОЗ 2003; ВНОК 2004гг.). Наряду с пролонгированными антагонистами Са 2+ тиазидные диуретики являются наиболее эффективными гипотензивными средствами по данным показаниям.

Одним из препаратов выбора данной группы является индапамид , оказывающий помимо диуретического еще и сосудорасширяющее действие. Механизм вазодилатирующего действия препарата связан с:

блокадой Са 2+ -каналов и снижением ОПСС;

стимуляцией синтеза простагландинов I 2 и E 2 , обладающих вазодилатирующими свойствами;

агонизмом в отношении К + -каналов.

Гипотензивный эффект антагонистов Са 2+ связан с периферической вазодилатацией. При этом происходит не только снижение АД, но и повышается приток крови к сердцу, головному мозгу, почкам. Гипотензивный эффект сочетается с умеренным натрийуретическим и диуретическим эффектом, что приводит к дополнительному ↓ОПСС и ОЦК.

Основные фармакологические эффекты иАПФ:

Нейрогуморальные: ↓образования ангиотензина II, альдостерона; ↓ активности симпатоадреналовой системы; активности парасимпа-тической системы; высвобождения NO.

Гемодинамические: ↓ ОПСС, ↓ системного АД; ↓ пост-и преднагрузки; улучшение кровообращения в сердце, почках, ЦНС.

Сосудистые: улучшение функции эндотелия; профилактика повреждения атеросклеротической бляшки.

Кардиальные: обратное развитие гипертрофии левого желудочка; ↓объемов камер сердца; антиаритмический эффект.

Почечные: расширение артериол почечных клубочков и ↓выраженности внутриклубочковой гипертонии; натрийуреза и диуреза с задержкой К.

Метаболические: ↓инсулинорезистентности; синтеза ЛПВП и распада ЛПОНП.

Побочные эффекты и АПФ

головная боль

головокружение

тошнота, снижение аппетита

утомляемость

неврологические расстройства

гиперкалиемия

усугубление почечной недостаточности

сухой кашель (причина отмены препарата у 2% больных)

ангионевротический отек

аллергические реакции